Therapeutische Ansatzpunkte bei Typ-2-Diabetes | Apotheken-Depesche 6/2016

Der Gastrointestinaltrakt als Zielobjekt

Die derzeit verfügbaren Antidiabetika und invasiven Maßnahmen setzen zu einem beträchtlichen Teil am Magen-Darm-Trakt an. Es gibt aber noch weitergehende Überlegungen, diese Organe in das Therapiemanagement des Diabetes mellitus einzubeziehen.

Angesichts der vielfältigen gesundheitlichen Auswirkungen des Typ-2-Diabetes besteht nach wie vor Bedarf an zusätzlichen Behandlungsoptionen. Auf der Suche nach solchen sollte nicht zuletzt der Gastrointestinaltrakt (GI-Trakt) mit seinen komplexen Auswirkungen auf den Kohlenhydratstoffwechsel in Betracht gezogen werden. Zwei Experten aus Toronto, Kanada, haben sich mit diesem Thema beschäftigt.
Das am meisten eingesetzte orale Medikament, Metformin, übt seine Wirkung zumindest teilweise in dieser Region aus. Es vermindert die Glukoseproduktion der Leber, nutzt aber vermutlich noch weitere gastrointestinale Angriffspunkte.
Im letzten Jahrzehnt haben inkretinbasierte Therapien, zu denen Rezeptoragonisten des Glucagon- like Peptide (GLP-1-Rezeptoragonisten) und Dipeptidyl-Peptidase-IV-Inhibitoren (DPP-IVHemmer) gehören, ihre Potenz bei der Senkung des Blutzuckers bewiesen. Heute werden sie meist zusammen mit Metformin verschrieben. Die ba riatrische Chirurgie wird in erster Linie gegen morbide Adipositas eingesetzt, hat aber auch eine ausgeprägte antidiabetische Wirkung.
Vom Magen-Darm-Trakt gehen entscheidende negative Feedback-Signale aus, sowohl hormoneller als auch neuraler Art, wenn Nahrung in den GI-Trakt kommt, die mit Energieaufnahme und -verbrauch, Glukosestoffwechsel und Thermogenese interagieren. Postprandiale Signale können die hepatische Glukoseproduktion hemmen, die Insulinausschüttung steigern und die Glukoseaufnahme modifizieren. Man vermutet, dass diese Signale durch Nahrung vor ihrer Resorption ausgelöst werden, wobei enteroendokrine Zellen als Sensoren für die Nahrungsbestandteile fungieren. So sind Fettsäuren potente Sekretagoga für GLP-1 und CCK (Cholecystokinin). Ähnlich komplexe Reaktionen lösen Kohlenhydrate aus. Über das Protein-Sensing weiß man aber noch relativ wenig.
Bei den inkretinbasierten Medikamenten vom Typ der GLP-1-Rezeptoragonisten unterscheidet man kurz- und langwirkende. Über ihren genauen Wirkmechanismus ist erstaunlich wenig gesichert. Exenatid geht durch die Blut- Hirn-Schranke und entfaltet im ZNS offenbar eine Wirkung auf die Nahrungsaufnahme. Maßgeblicher ist aber die Interaktion mit dem Pankreas.
DPP-IV-Inhibitoren (Gliptine) steigern die Verfügbarkeit von GLP-1. Die Basis ihres glukoregulatorischen Effekts wird noch erforscht. Verbesserungen verspricht man sich von „Cocktail-Therapien“, die mit Hybridmolekülen oder pluripotenten Verbindungen an mehreren gastrointestinalen Reaktionswegen ansetzen.

Wie wirkt bariatrische Chirurgie?

Die bariatrische Chirurgie ist am bekanntes - ten in Form der Ausschaltung oder Verkleinerung des Magens bzw. Duodenums. Es gibt aber viele Varianten, und manche wirken nicht über eine Restriktion, sondern über eine Reposition von Darmteilen. Man hofft, Varianten zu finden, bei denen ein geringes Risiko des Eingriffs mit einem optimalen Effekt (auf Gewicht und Diabetes) einhergeht.
Dazu ist es wichtig, die Folgen der chirurgischen Maßnahmen auf Verdauung und Stoffwechsel zu verstehen. In vielen Studien wurde gezeigt, dass nach Roux-en-Y-Magenbypass die zirkulierenden GLP-1-Spiegel ansteigen und über Jahre erhöht bleiben. Auch die Einflüsse auf das gastrointestinale Sensing spielen eine Rolle. Es wurde belegt, dass eine Steigerung des jejunalen Nahrungs-Sensings die Glukoseregulation verbessert, offenbar über eine neuronale Darm- Gehirn-Leber-Achse.
Bariatrische Chirurgie verändert auch Spiegel und Zusammensetzung der Gallensäuren. Diese haben nicht nur die Funktion eines Detergens, das die Fettresorption fördert, sondern sind auch endokrin wirksam. Die Aktivierung eines Rezeptors (FXR) durch Gallensäuren induziert den Fibroblastenwachstumsfaktor FGF19. Er hat eine glukoregulatorische Funktion.

Einflüsse der Darmflora

Nach bariatrischer Chirurgie verändert sich auch die Darmflora. Sie nimmt eine Zusammensetzung an, die antiadipös und antidiabetisch wirkt. Das zeigt sich auch bei Übertragung auf keimfrei aufgezogene Mäuse. Zu dem Einfluss auf die Glukosehomöostase trägt vermutlich eine gesteigerte Produktion kurzkettiger Fettsäuren bei. Solche mindern den Appetit und verbessern die Glukosetoleranz. Man versuchte, den Propionsäuregehalt des Darminhaltes zu steigern, indem man einen Inulin-Propionat-Ester zuführte – mit günstigen Stoffwechseleffekten.
Von den zahllosen Darmbakterien könnte die Spezies Akkermansia muciniphila ein Kandidat für eine probiotische Therapie des Diabetes werden. Hohe Anteile von diesem Keim in der Darmflora korrelieren mit niedrigerem Körpergewicht und besserer Glukosetoleranz. Als Basis der antidiabetischen Wirkung von Phenolen aus Trauben oder Cranberry-Extrakt vermutet man, dass A. mucinophila zunimmt.
Als eine vielversprechende Perspektive sehen die Autoren den Einsatz gentechnisch modifizierter Bakterien, die gezielt therapeutische Effekte auf den Stoffwechsel ausüben. WE


Quelle:

Bauer PV et al.: Targeting the GI-tract to treat type 2 diabetes. J Endocrinol 2016; 230: R95-R113

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